Elena Gilbert (Nina Dobrev), é uma bela adolescente que costumava ser a típica garota popular da escola mas que vê sua vida mudar completamente com a morte de seus pais em um acidente de carro. Ela e seu irmão mais novo Jeremy (Steven R. McQueen), que vive se metendo em encrenca, vão morar com sua tia Jenna (Sarah Carey) em Mystic Falls.
Elena passa a maior parte do tempo na companhia de sua melhor amiga Bonnie (Katerina Graham), uma jovem com habilidades psíquicas, e de Caroline (Candice Accola), que apesar de ser sua amiga morre de ciúmes da garota e rivaliza com ela a atenção dos outros. Seu ex-namorado e amigo de infância Matt (Zach Roerig) também é bastante próximo e ainda nutre esperanças de que os dois possam reatar um dia. Matt tem uma irmã mais velha, Vicki (Kayla Ewell), que teve um caso com o irmão de Elena, mas agora o ignora sempre que seu namorado Tyler Stratton (Michael Trevino) está por perto.
A chegada de Stefan Salvatore (Paul Wesley), um gentil porém misterioso rapaz, desperta em Elena sentimentos que vão além de mera curiosidade. Assim como ela, Stefan também perdeu os pais e isso aproxima os dois, porém o que ela não sabe é que, apesar de aparentar 17 anos, Stefan é na verdade um vampiro de 200 anos. A situação fica mais arriscada quando seu irmão Damon (Ian Somerhalder), outro vampiro igualmente encantador porém diabólico, chega à cidade e demonstra interesse pela garota, dando início a uma disputa entre irmãos pela alma de Elena e dos demais habitantes de Mystic Falls.