Em seu dia de casamento, Susan Murphy (Reese Witherspoon) é atingida por um meteorito infundidos com Quantonium, um raro e poderoso elemento que faz com que ela cresça a um tamanho enorme. Vista pelo governo como um monstro, Susan é capturada e presa em uma instalação secreta onde outras tais mostruosidades estão sendo mantidas, inclusive Dr. Barata (Hugh Laurie), um louco cientista que acidentalmente se transforma em uma barata-humana híbrido, BOB (Seth Rogen), um gelatinoso, sem cerebro que ganhou vida em uma experiência mal sucedida, The Missing Link (Will Arnett), um homem lagarto, e o mutante do tamanho de um arranha-céu Insectosaurus . Quando Gallaxhar (Rainn Wilson) chega na Terra para obter o precioso Quantonium e conquistar o mundo, o Presidente Hathaway (Stephen Colbert) oferece os monstros a sua liberdade em troca de vencer o mal, seu mentor e sua legião de robôs e clones.
São eles o brilhante inseto Dr. Cockroach (Hugh Laurie), o meio-macaco meio-peixe Missing Link (Will Arnett), o gelatinoso e indestrutível B.O.B. (Seth Rogen), o indescritível bicho de cem metros de altura chamado Insectosaurus (Rainn Wilson) e a garota gigante Susan Murphy (voz de Reese Whiterspoon).